En el debut en la Copa Sudamericana 2021, Independiente se medirá ante Guabirá, en suelo boliviano. En dicho certamen será su primera vez contra un equipo de ese país, aunque ya tiene antecedentes.

Su único cruce con un conjunto de Bolivia fue en la Copa Libertadores 1985. El Rojo compartió con Blooming el Grupo A. El primer encuentro, por la segunda fecha, fue el 26 de septiembre y el Rey de Copas empató 1-1, de visitante, con un gol de Claudio Marangoni.

El segundo duelo y la vuelta, fue en la tercera jornada y se jugó en la Doble Visera. Independiente se impuso 2-0 con tantos de Ricardo Giusti y José Percudani y quedaría segundo el grupo, debajo de Argentinos Juniors.